Современные теории эпидемий гриппа не объясняют персистентность, сезонность и стремительность появления вируса на обширных территориях. В настоящей статье постулируется, что атмосферное рассеяние и перенос на межконтинентальные расстояния вирусного аэрозоля могут способствовать распространению, персистентности и массовости заболевания, взрывному характеру эпидемий и быстрому возникновению множественных очагов. А также, что сезонные изменения атмосферных циркуляций и её дисперсные свойства могут объяснять годовые циклы активности гриппа.

Современная концепция эпидемий гриппа подобна модели распространения кори, в которой считается, что инфекция распространяется последовательно от человека к человеку при близких контактах посредством распыления содержащего вирусы аэрозоля. И хотя мы признаём, что такой способ передачи является обычным, он не позволяет уверенно объяснить постоянное присутствие вируса гриппа среди людей (персистентность) и сезонность вспышек заболевания. Также эта модель не может объяснить другие черты гриппа: повсеместность, взрывной характер вспышек, быстрое возникновение множественных очагов и относительно постоянный профиль эпидемий на протяжении веков Hope-SimpsonR.E., GolubevD.B. A new concept of the epidemic process of influenza A virus (Новая концепция развития эпидемий гриппа А), Epidemiology and infection, 99(1):554.

Гипотезы

Мы предполагаем, что перенос вирусного аэрозоля в атмосфере на большие расстояния обуславливает распространение и персистентность гриппа, а сезонные изменения циркуляций атмосферы и рассеивание примесей в ней (дисперсия) объясняют годовые циклы активности гриппа. Приведенные далее факты говорят в поддержку этих гипотез.

Межконтинентальный перенос аэрозолей. Врезультате вынужденной и естественной конвекции аэрозоли распределяются вертикально в пограничном слое атмосферы (1001500 метров), а ветрами распределяются горизонтально на десятки и сотни километров. Глубокая конвекция и циклоны забрасывают аэрозоли на большую высоту, где они могут преодолевать тысячи километров перед тем как вернуться на землю Jaenicke R. Natural aerosols (Природные аэрозоли), Annals of the New York Academy of Sciences, 338(1):317329. Крупные частицы аэрозолей становятся центрами конденсации дождевых капель иудаляются вместе сдождём (смываются). Они также удаляются врезультате осаждения ифильтрации. Однако, частицы диаметром от0,1 до3,0мкм а таких большинство среди десятков и сотен тысяч производимых при кашле или чихании за раз слишком малы для этого. Аэрозольные частицы такого размера остаются подвешенными в воздухе несколько дней инедель перед тем как спуститься на землю в антициклоне или иным нисходящим потоком воздуха.

Имеются надёжные свидетельства атмосферного переноса аэрозолей на большие расстояния, полученные в основном с помощью спутникового наблюдения или ретроспективного анализа траекторий с химической идентификацией переносимых веществ. Пыль из Китая преодолела более 10000км над Тихим океаном. Дым от лесных пожаров на северо-западе Канады обнаружен в Европе на расстоянии более 9000км ChungY.S. Detection of forest-fire smoke plumes by satellite imagery (Спутниковое наблюдение дыма лесных пожаров), Atmospheric Environment, 18(10):21432151. Радиоактивные осадки наблюдались во всем миру после Чернобыльской аварии. Евразия была определена как основной источник антропогенного аэрозольного загрязнения полярных районов Северной Америки BarrieL.A. Arctic air pollution: An overview of current knowledge (Загрязнение воздуха Арктики: обзор современных знаний), Atmospheric Environment, 20(4):643663.

Пути передачи и рассеяния в атмосфере. Вероятный путь атмосферного переноса вируса гриппа существует между Азией и Северной Америкой. Зимой юго-восточное побережье Азии находится ватмосферном фронте с частым образование циклонов зон пониженного давления. В таких зона приповерхностные аэрозоли, в том числе содержащие вирусы гриппа, могут забрасываться в верхние слои атмосферы. Там они встречаются с западными ветрами умеренного пояса, которые переносят их в сторону Северной Америки. Летом атмосферный фронт смещается на север и слабеет, циклоны становятся редки, а направление ветров сменяется на преимущественно восточное (пассаты), тем самым отрезая путь из Азии в Северную Америку.

Таким образом можно допустить, что Дальний Восток является зимним источником вирусного аэрозоля, долетающего до Северной Америки в течении одной или двух недель после попадания в атмосферу, а сезонные изменения атмосферных циркуляций объясняют летнее отсутствие гриппа на северо-американском континенте.

Когда западные ветра, потенциально переносящие вирусные аэрозоли, достигают наступающий на юг клин арктического воздуха (то есть холодный фронт), воздух вынуждено поворачивает вниз кповерхности земли. Часто это происходит над Северной Америкой зимой, когда холодный полярный купол арктического воздуха распространяется на юг континента. Обычно это узкая полоска резко снижающегося потока, за которой следует более спокойное, но и более обширное оседание в догоняющей зоне высокого давления Browning K. A. Conceptual Models of Precipitation Systems (Концептуальные модели осадков), Weather and Forecasting, 1(1):2341. Этим механизмом аэрозоли, принесённые западными ветрами, могут опускаться на землю. По мере продвижения холодного фронта на юг, аэрозоли могут быть распределены по большой территории. Затем вирусные аэрозоли попадают в органы дыхания, вызывая первичные инфекции во множестве отдельных мест. С учетом этой последовательности событий, распространение эпидемий гриппа в масштабах всего региона и их взрывной характер больше не является загадкой.

Независимо от того, как вирус гриппа начинает распространение среди населения, будь то посев из атмосферы или завоз путешественниками, последующее рассеивание вирусных аэрозолей ограничивалось бы пограничным слоем атмосферы, и вирус мог бы сохраняться в районах с застойными погодными условиями. Застойная погода преобладает варктических центрах высокого давления, которые обычно следуют за холодным фронтом зимой, а рассеивающая способность нижних слоёв атмосферы (характеризуемая максимальным суточным коэффициентом вентиляции толщиной слоя турбулентности, умноженной на среднюю скорость ветра), как правило, зимой значительно ниже, чем летом. Этот фактор может ещё более усилить сезонный характер эпидемий гриппа (возможно, уже в значительной степени обусловленный сезонностью циркуляций в атмосфере).

Это лишь один возможный путь атмосферного переноса вирусных аэрозолей на большие расстояния. Вместе с тем, исследования позволили выявить идругие ChungY.S. Air pollution detection by satellites: The transport and deposition of air pollutants over oceans (Спутниковое наблюдение загрязнения воздуха: перенос и осаждение загрязнителей воздуха над океанами), Atmospheric Environment, 20(4):617630. Таким образом, всё население мира может подвергнуться воздействию переносимого по воздуху вируса, что объясняет повсеместность иперсистентность гриппа.

Распространение вирусных инфекций в воздухе на большие расстояния. Эпидемиологические исследования подтвердили, что вирус ящура переносился атмосферой через Балтийское море: GlosterJ, et al. Long distance transport of foot-and-mouth disease virus over the sea (Перенос вируса ящура на большие расстояния над морем), Veterinary Record, 110(3):4752 ичерез Ла-Манш: DonaldsonA.I, et al. Use of prediction models to forecast and analyse airborne spread during the foot-and-mouth disease outbreaks in Brittany, Jersey and the Isle of Wight in 1981 (Использование моделей для прогнозирования и анализа атмосферного распространения ящура во время вспышек в Бретани, Джерси и на острове Уайт в 1981 году), Veterinary Record, 110(3):5357. Эти региональные явления, наряду спродемонстрированным локальным распылением некоторых вирусов, свидетельствуют о том, что подобно загрязнению воздуха, атмосферное распространение микробов может быть проблемой как местного так иконтинентального масштаба.

Заразность низких концентрации вирусных аэрозолей. В зависимости от обильности выделений в носоглотке, каждый раз при кашле или чихании в воздух выбрасываются от 10 тысяч до миллиона мельчайших частиц, которые остаются в подвешенном стоянии продолжительное время. Отсюда следует, что инфицированное население на Дальнем Востоке может представлять собой значительный источник вирусных аэрозолей. Перенос на большие расстояния в сочетании с атмосферным рассеянием неизбежно приведёт к гораздо более низким концентрациям в конечных пунктах. Тем не менее, некоторые относительно концентрированные воздушные массы могут преодолеть Тихий океан, а заразность вирусного аэрозоля при небольших концентрациях по-прежнему может быть достаточной для развития болезни.

Исследования гриппа на мышах показали, что вдыхание вирусного аэрозоля более заразно, чем посев через носоглотку ShechmeisterI.L. Studies on the Experimental Epidemiology of Respiratory Infections: III. Certain Aspects of the Behavior of Type A Influenza Virus as an Air-Borne Cloud (Эксперименты по эпидемиологии респираторных инфекций: III. Некоторые аспекты поведения вируса гриппа А в аэрозоле), Journal of Infectious Diseases, 87(2):128132. Аналогичные исследования вируса гриппа на добровольцах показали разницу в 510 раз. Аденовирус 4-го серотипа оказался в 470 раз более заразным в аэрозольной форме. Минимальные дозы вирусного аэрозоля, достаточные для развития гриппа у человека, не превышают одной аэрозольной частицы.

Измерения концентраций и размеров аэрозолей в необжитых районах Аляски показали, что зимние воздушные массы идущие с Тихого океана содержат 100 аэрозольных частиц в кубическом сантиметре ShawG.E. Aerosol measurements in central Alaska (Аэрозольные измерения в центральной части Аляски), Atmospheric Environment, 19(12):20252031. Некоторые аэрозоли, достигающие Северной Америки, могут содержать жизнеспособный вирус гриппа.

Выживание вируса гриппа в атмосфере. Период полураспада (время, за которое половина вирусов теряют способность заражать) коронавируса HCoV-229Е повышается с падением температуры. Это наводит на мысль, что некоторые оболочечные вирусы могут выдерживать длительные путешествия в атмосфере, где температура резко снижается с ростом высоты. Например, на широте 40 температура равна 5C на высоте 3300м, 25C при 6500м и 44C на 9800м. Настолько низкие температуры могут увеличить период полураспада вирусов и способствовать их переносу на большие расстояния.

Влияние влажности на долговечность вирусных аэрозолей было замечено ранее: HemmesJ.H., et al. Virus Survival as a Seasonal Factor in Influenza and Poliomyelitis (Выживание вируса как сезонный фактор гриппа и полиомиелита), Nature, 188:430431; HarperG.J. Airborne micro-organisms: survival tests with four viruses (Переносимые по воздуху микроорганизмы: проверка живучести четырёх вирусов), Journal of hygiene, 59(4):479486. Зимой умеренный климат Северной Америки и обогрев помещений дают ещё более низкую относительную влажность, способствуя сохранению вирусного аэрозоля и местному распространению инфекции.

Примечательно, что мелкие частицы (не более 1мкм), возможно содержащие вирусы, интенсивно взаимодействует с солнечным светом ShawG.E. Aerosols as climate regulators: A climate-biosphere linkage? (Аэрозоли как климатический фактор: связь между климатом и биосферой?), Atmospheric Environment, 21(4):985986. Однако влияние этого взаимодействия на сами вирусу неизвестно, как не известно и влияние селективного рассеяние, отражения и поглощения видимого и ультрафиолетового излучения частицами диаметром до 3мкм.

Будущие исследования

Для проверки изложенных гипотез необходимо продумать ряд мероприятий. Во всем мире следует усилить надзор за гриппом и развитием эпидемий. Оценки метеорологических факторов и особенностей эпидемий гриппа в различных частях света могут выявить характерные атмосферные явления до и во время распространения гриппа. Это может иметь важное значение для разработки новых методов наблюдения и обнаружения вирусов и, возможно, для борьбы с гриппом.

Вирус гриппа необходимо изучать при различных температурах и влажностях, с тем чтобы подтвердить его способность к длительному выживанию в атмосфере.

Более подробное исследование нуклеотидной последовательности вирусов гриппа может помочь установить, существует ли общий источник вируса. Последние исследования показали, что ген гемагглютинина H1 вируса гриппа А за две эпидемии прошёл два пути эволюции RaymondF.L. The antigenicity and evolution of influenza H1 haemagglutinin, from 19501957 and 19771983: Two pathways from one gene (Антигенность и эволюция гриппа A/H1 в 19501957 и 19771983: два пути одного гена), Virology, 148(2):275287. Другой подтип гриппа был обнаружен во множественных вариантах BothG.W. Antigenic drift in influenza virus H3 hemagglutinin from 1968 to 1980: multiple evolutionary pathways and sequential amino acid changes at key antigenic sites (Дрейф антигенов в вирусе гриппа A/H3 с 1968 по 1980 год: множественные эволюционные пути и последовательные изменения аминокислот на ключевых антигенных участках), Journal of virology, 48(1):5260. Было бы интересно сопоставить нуклеотидные последовательности многочисленных штаммов, собранных в течение одного года в различных регионах. Высокое сходство штаммов могло бы означать посев или передачу из единого источника (как продемонстрировала химическая идентификация источников загрязнения атмосферы).

Изучение исторических данных в географически изолированных районах до эпохи современных путешествий может послужить основой для изучения атмосферного происхождения клинически подтверждённого гриппа.

Пробы воздуха на наличие вирусного аэрозоля будут иметь важное значение для обоснования наших гипотез, хотя нынешняя техника может быть недостаточно чувствительной для этого.

Таким образом, вышеизложенные гипотезы и модель возможной передачи вируса гриппа в атмосфере на большие расстояния призваны содействовать обсуждению и оценке важного инфекционного заболевания, эпидемиология которого не полностью изучена.

Наблюдения и эксперименты указывают на то, что влажность играет существенную роль в распространении острых респираторных вирусных инфекций, в том числе гриппа и КОВИД-19. Помимо прочего, эти данные подтверждают что основной путь распространения ОРВИ вирусные аэрозоли, и как следствие, бесполезность масок для предотвращения распространения инфекции.

1. HemmesJ.H., et al. Virus Survival as a Seasonal Factor in Influenza and Poliomyelitis (Выживание вируса как сезонный фактор гриппа и полиомиелита), Nature, 1960, 188:430431.

   
   

   Эксперименты выявили, что вирус гриппа дольше сохраняется в воздухе при пониженной влажности, а вирус полиомиелита при повышенной. Это согласуется с наблюдаемой активностью гриппа зимой, а полиомиелита летом. На первом графике в статье в логарифмическом масштабе приведены скорости инактивации (гибели) вирусов гриппа () и полиомиелита () в зависимости от относительной влажности (в процентах):

   
   

   

   
   

2. HarperG.J. Airborne micro-organisms: survival tests with four viruses (Переносимые по воздуху микроорганизмы: проверка живучести четырёх вирусов), Epidemiology & Infection, 1961, 59(4):479486.

   
   

   В работе экспериментально исследовалось влияние относительной влажности на выживаемость аэрозолей с вирусами коровьей оспы, гриппа, венесуэльского лошадиного энцефалита и полиомиелита в темноте при постоянных температуре и относительной влажности. При одной и той же относительной влажности вирусы оставались более активными при более низкой температуре. Вирус полиомиелита дольше сохранял активность при более высокой относительной влажности, остальные вирусы при более низкой. Например, концентрация активного вируса гриппа падала в два раза уже через пять минут при влажности 64% и температуре 24C, через шесть часов до 34%.

   
   

3. AkersT.G., et al. Airborne stability of simian virus 40 (Живучесть вируса SV40 в воздухе), Applied microbiology, 1973, 26(2):146148.

   
   

   Исследовалось влияние относительной влажности на стабильность аэрозоля, содержащего вирус SV40 (вид полиомавируса обезьян). При температуре 21C вирус оставался одинаково активным при любой относительной влажности (от 22% до 88%). Однако при температуре 32C и средних значения влажности (5060%) инактивировался в течении часа.

   
   

4. SohafferF.L., et al. Survival of Airborne Influenza Virus: Effects of Propagating Host, Relative Humidity, and Composition of Spray Fluids (Выживание вируса гриппа в воздухе: роль носителя, влажности и состава аэрозолей), Archives of Virology, 1976, 51(4):263273.

   
   

   Вирус гриппаА, выращенный в коровьих, человечьих и куриных эмбриональных клеточных культурах, распылялся в виде аэрозоля. В таком виде, вирус был максимально стабилен при низкой относительной влажности, минимально стабилен при средней и умеренно стабилен при высокой относительной влажности.

   
   

5. ChewF.T., et al. Seasonal trends of viral respiratory tract infections in the tropics (Сезонные тенденции ОРВИ в тропиках), Epidemiology & Infection, 1998, 121(1):121128.

   
   

   Проведён ретроспективный обзор лабораторных данных двух больниц Сингапура за период с сентября 1990 по сентябрь 1994. Рассматривались вспышки респираторно-синцитиальной инфекции (РСИ), гриппа и парагриппа. Стабильная сезонность наблюдалась у РСИ (мартавгуст) и гриппа А (пики в июне, декабреянваре). Вспышкам РСИ сопутствовала более высокая температура, пониженная влажность и большие колебания максимальной дневной температуры. Связь гриппаА с погодой не обнаружена, однако гриппуБ сопутствовали дожди. Полученные данные подтверждают сезонные особенности ОРВИ в тропиках.

   
   

6. LowenA.C., et al. Influenza Virus Transmission Is Dependent on Relative Humidity and Temperature (Распространение вируса гриппа зависит от относительной влажности и температуры), PLoS Pathogens, 2007, 3(10):14701476.

   
   

   В работе показано, что передача вируса гриппа между морскими свинками (очень восприимчивыми к нему) остро зависит от температуры и относительной влажности. Проведены 20 идентичных экспериментов различающихся только относительной влажностью и температурой. В каждом эксперименте участвовали по 8 морских свинок:

   
   

   

   
   

   В целом, поведение свинок при разных температурах не отличалось, то есть уровень активности, потребление корма и воды, симптомы инфекции оставались одинаковыми и при 5C и при 20C. При температуре 30C свинки потребляли больше воды и были вялыми.

   
   

   При температуре 20C были проведены эксперименты при относительной влажности 20%, 35%, 50%, 65% и 80%. При низкой влажности 20% или 35заражение было очень эффективным (заражались 34 свинки из 4). Однако при влажности 50% заразилась лишь одна свинка. При влажности 65% заразились 3 из 4 свинок, а при 80% ни одной.

   
   

   При температуре 5C и относительной влажности 50% и 80% заразность была выше, чем при температуре 20C и соответствующей относительной влажности, и эта разница оказалась статистически значимой.

   
   

   В работе обсуждаются возможные механизмы влияния влажности. Во-первых, это сухость и повреждение эпителия дыхательных путей при низкой влажности, что делает организм более восприимчивым к ОРВИ. Однако, этот вряд ли сыграло значительную роль, так как свинки находились в сухом воздухе не более 3 суток. Во-вторых, это инактивация самих вирусных частиц (как описано в приведённых выше работах). В-третьих, это более быстрое при пониженной влажности испарение и превращение респираторных капель в аэрозоль, который может преодолевать большие расстояния.

   
   

7. LowenA.C., et al. High Temperature (30C) Blocks Aerosol but Not Contact Transmission of Influenza Virus (Высокая температура (30C) блокирует аэрозольную передачу гриппа, но не контактную), Journal of virology, 2008, 82(11):56505652.

   
   

   Эксперимент, аналогичный описанному выше, был повторён при температуре 30C и относительной влажности 20%, 50%, 65% и 80%. Во всех случаях аэрозольной передачи гриппа не наблюдалось.

   
   

8. ShamanJ.,et al. Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality (Абсолютная влажность модулирует выживаемость, передачу и сезонность гриппа), PNAS, 2009, 106(9):32433248

   
   

   Предыдущие исследования показали, что относительная влажность влияет как на передачу, так и на выживаемость вируса гриппа. Пересмотр полученных данных позволяет заключить, что в действительности играет роль абсолютная влажность. Изменения абсолютной влажности оказываются единственным, логичным и физически ясным объяснением сезонных колебаний гриппа в средних широтах.

   
   

   Абсолютная влажность характеризуется давлением паров воды, которое зависит от температуры и относительной влажности. Проведён регрессионный анализ связи заразительности гриппа с температурой, относительной и абсолютной влажностью. Связь между заразительностью и температурой или относительной влажностью оказалась минимально значимой (p=0,048 и p=0,059 соответственно), тогда как связь с абсолютной влажностью гораздо сильнее (p=0,00027).

   
   

9. ShamanJ.,et al. Absolute Humidity and the Seasonal Onset of Influenza in the Continental United States (Абсолютная влажность и сезонные вспышки гриппа в континентальной части США), PLoS Biology, 2010, 8(2):e1000316.

   
   

   Значительная доля избыточной смертности в умеренных широтах зимой вызвана вспышками гриппа. Свежий обзор лабораторных экспериментов подталкивает к выводу, что активность гриппа тесно связана сабсолютной влажностью. Наблюдения в масштабе человеческой популяции показали, что росту связанной сгриппом смертности предшествует аномально низкая абсолютная влажность впредыдущие недели.

   
   

   Несмотря на то что выделить роль отдельных факторов: температуры, относительной иабсолютной влажности, солнечной радиации, учебного года достаточно сложно всилу их выраженной годовой цикличности, обнаруженные закономерности говорят отом, что абсолютная влажность является значительным и, вероятно, доминирующим фактором сезонности гриппа.

   
   

10. KudoE., et al. Low ambient humidity impairs barrier function and innate resistance against influenza infection (Низкая влажность ослабляет защитный барьер и врождённый иммунитет против гриппа), PNAS, 2019, 116(22):1090510910.

    
    

    В работе на примере мышей экспериментально обнаружено, что вдыхание сухого воздуха ослабляет мукоцилиарный клиренс (неспецифический механизм защиты слизистой оболочки органов дыхания от инфекций), врождённый иммунитет и способность тканей к восстановлению, тем самым делая мышей более восприимчивыми к гриппу.

    
    

11. Yueling Ma, et al. Effects of temperature variation and humidity on the death of COVID-19 in Wuhan, China (Влияние температуры и влажности на летальность КОВИД-19 в Ухани), Science of the Total Environment, 2020, 724:138226.

    
    

    Смертность от КОВИД-19 с 20 января по 29 февраля 2020 года сопоставлена с погодой и уровнем загрязнения. Обнаружена положительная корреляция дневного разброса температур (ДРТ) и отрицательная корреляция температуры и влажности с уровнем смертности от КОВИД-19:

    
    

    

    
    

12. Yu Wu, et al. Effects of temperature and humidity on the daily new cases and new deaths of COVID-19 in 166 countries (Влияние температуры и влажности на ежедневные заражения и смертность от КОВИД-19 в 166 странах.), The Science of the total environment, 2020, 729:139051

    
    

    После учёта возможного влияния сопутствовавших факторов, температура и относительная влажность показали отрицательную корреляцию с ежедневным числом заражений и смертей. Увеличение температуры на 1C оказалось связано с уменьшением числа заражений на 3.08%, а смертей на 1.19%. Увеличение относительной влажности на 1 процентный пункт 0,85% и 0,51% соответсвенно.

    
    

13. SajadiM.M., et al. Temperature, Humidity, and Latitude Analysis to Estimate Potential Spread and Seasonality of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (Анализ температуры, влажности и широты при оценке распространения и сезонности КОВИД-19), JAMA Network Open, 2020, 3(6):e2011834

    
    

    Когортный обзор климатических условий в 50 городах мира с января по 10марта 2020года. Условия в 8 городах со значительными вспышками КОВИД-19 сопоставлены с условиями в остальных 42 городах, где не было значительного числа случаев КОВИД-19. Вспышка считалась значительной, если не менее 10 смертей вызвано КОВИД-19 по состоянию на 10марта 2020года.

    
    

    Все 8 городов (Ухань в Китае, Токио в Японии, Тэгу в Южной Корее, Кум в Иране, Милан в Италии, Париж во Франции, Сиэтл в США, Мадрид в Испании) оказались расположены в узкой полосе от 30 до 40 северной широты, и имели весьма сходные погодные условия: температура 511C, низкая абсолютная влажность 47г/м³.

    
    

    Таким образом, распространение КОВИД-19 совпадало с поведением сезонного гриппа.

    
    

Источник

Специалисты по биоинформатике использовали алгоритм, предназначенный для моделирования человеческого языка, чтобы предсказать, как вирусы могут эволюционировать, защищаясь от иммунной системы.

Копия неверна

Вирусы ведут довольно примитивное циклическое существование. Они проникают в клетку, производят своеобразный хакинг ее механизмов размножения, создавая копировальную машину для себе подобных. Реплики вируса распространяются по организму с той же целью: захватить и подчинить. И так до бесконечности.

Довольно часто в череде этого копипаста что-то идет не так сбои при копировании порождают мутации. Иногда мутация касается отсутствия какого-то важного белка или аминокислоты такой незадачливый вирус отправляется на свалку эволюционной истории. Порой мутация ровным счетом ни на что не влияет: при перестановке слагаемых в последовательности белков сумма не меняется.

Но время от времени мутация работает вирусу на руку. Произошедшие изменения не только не мешают вирусу продолжать захват здоровых клеток, но и помогают ему делать это с большей эффективностью. Мутации могут сделать вирус неузнаваемым для иммунной защиты человека. Такому захватчику удается уклоняться от антител, выработанных у переболевших или вакцинировавшихся людей, или ускользнуть.

Ученые всегда внимательно следят за потенциальными попытками побега со стороны вируса. Это актуально и для SARS-CoV-2: появляются новые штаммы и ученые исследуют, насколько эти изменения критичны для существующей вакцины (P.S. Пока тут все в порядке). Сложнее всего приходится исследователям вируса гриппа и ВИЧ, которые лучше всего ускользают от иммунной защиты нашего организма.

Вирусологи стараются играть на опережение, поэтому создают собственных мутантов в лабораторных условиях и смотрят, смогут ли те ускользнуть от антител, взятых у экс-больных и вакцинировшихся. Но работа эта сродни поиску иголки в стоге сена: вариации мутаций настолько разнообразны, что проверить все не представляется возможным. Такие исследования проводятся скорее для того, чтобы не терять относительный контроль над ситуацией.

Вирусное правописание

Прошлой зимой Брайан Хи, биоинформатик из Массачусетского технологического института и большой поклонник поэзии Джона Донна, обдумывал эту проблему и пришел к интересной аналогии. Что если рассматривать вирусные последовательности так же, как мы рассматриваем письменную речь? По мнению ученого, каждая вирусная последовательность имеет своего рода грамматику набор правил, которым она должна следовать, чтобы быть этим конкретным вирусом.

Если мутация провоцирует грамматическую ошибку, вирус заходит в эволюционный тупик. Так же, как и язык, вирусная последовательность имеет своего рода семантику, которую иммунная система либо в состоянии считать, либо нет. Если она ее считывает, то иммунитет в состоянии понять вирус и остановить его с помощью антител или иных средств защиты. Продолжая аналогию, вирусное ускользание можно рассматривать как изменение, которое следует правилам грамматики, но меняет свою семантику на ту, которую не считывает иммунитет.

Аналогия была не только красивой, но и натолкнула Брайана Хи на мысль о ее практическом применении. За последние несколько лет искусственный интеллект сильно продвинулся в области лингвистики, корректно моделируя принципы грамматики и семантики человеческого языка. Нейросети обучаются на наборах данных, состоящих из миллиардов слов и упорядоченных по предложениям и абзацам, из которых система выводит шаблоны. В результате обучения алгоритмы ИИ понимают, как правильно строить предложения и где расставлять запятые. Можно также сказать, что он понимает значение определенных последовательностей слов и фраз и даже учитывает контекст все это на основе правильно подобранных коэффициентов слоев нейросети.

Архитектура паттернов выбора того или иного слова масштабная, и прописывается она все более детально. Так, наиболее продвинутые алгоритмы обработки естественного языка типа GPT-3 от OpenAI учатся создавать идеальные с точки зрения грамматики тексты, сохраняя стилистику.

И в литературе, и в биологии

Основное преимущество алгоритмов искусственного интеллекта их масштабируемость на разные области науки. Для модели машинного обучения последовательность это последовательность, неважно, где она в лирических сонетах или аминокислотах.

По мнению Джереми Ховарда, исследователя искусственного интеллекта из Университета Сан-Франциско и эксперта по алгоритмам обработки естественного языка, применение алгоритмов ИИ в биологических исследованиях может быть результативным.

Имея достаточное количество данных, например, из генетических последовательностей известных науке инфекционных вирусов, модель может обнаружить паттерны и закономерности в их структуре.

Это будет крайне сложная модель, говорит Джереми Ховард. Брайан Хи тоже это знал. Его научный руководитель, математик и программист Бонни Бергер, ранее выполняла аналогичную работу с коллегами по лаборатории, используя ИИ для прогнозирования закономерностей сворачивания белков.

Языковые модели для гриппа, ВИЧ и коронавируса

Этой весной лаборатория Бергер воплотила идею Брайана Хи. Результаты исследования опубликованы в журнале Science. Изначально команда интересовалась вирусом гриппа и ВИЧ, которые печально известны мастерским ускользанием от вакцин. Но, когда они начали исследование в марте 2020 года, стал доступен геном нового коронавируса, поэтому они решили добавить к исследованию и его.

Для всех трех вирусов ученые сосредоточились на последовательностях белков, которые они используют для проникновения в клетки и репликации, объясняет Брайан Брайсон, биоинженер, профессор Массачусетского технологического института и соавтор исследования. Эти же последовательности главная мишень для возникновения иммунного ответа и ключ к созданию эффективной вакцины. Здесь антитела цепляются за вирус, предотвращая его проникновение в клетку и приговаривая к уничтожению (для SARS-CoV-2 это спайковый S-белок.) Для каждого вируса команда МIT обучила языковую модель, используя данные генетической последовательности вместо привычных абзацев и предложений.

Спустя время ученые проверили результат обучения модели. Согласно гипотезе ученых, последовательности, которые имеют схожую семантику, должны инфицировать одних и тех же хозяев. Так, генетический язык свиного гриппа должен быть семантически похож на другой свиной грипп и отличаться от другого подвида гриппа, например, птичьего. Гипотеза ученых подтвердилась. Кроме того, они обнаружили, что распределенные во времени штаммы гриппа (к примеру, птичий грипп 1918 и 2009 года), были оценены ИИ как семантически похожие.

Затем они обратились к грамматике. Насколько коррелирует оценка вируса за грамматику последовательности и его жизнеспособность в реальной жизни? Ученые собрали данные прошлых исследований, оценивающих адаптивность мутировавших вирусов (насколько хорошо они атаковали клетки и реплицировались) для всех трех вирусов. Затем они оценили, насколько грамматически верными были эти последовательности, по мнению модели. Исследователи предполагали, что высокая оценка по этому параметру означала высокую адаптивность вируса.

Брайсон и Хи также хотели узнать, может ли ИИ предсказать появление ускользающего вируса. Тогда они сравнили предсказания своей модели с известными случаями фактического побега вируса. Модель вируса гриппа оказалась наиболее предсказательной. Неудивительно, ведь набор данных, который они использовали для обучения этой модели, был наиболее полным включал накопленные за несколько лет последовательности гриппа, в том числе выживших мутаций.

Что касается SARS-CoV-2, ученые проверяли свои гипотезы на искусственно выведенных мутантах. Существующий вирус многократно пропускали через сыворотку с антителами до тех пор, пока вирус не мутировал до толерантной к ним стадии (нам пока реально не о чем беспокоиться). Процент успеха тут был меньше. Модель выделяла большинство истинных беглецов, но иногда ошибалась.

Это только начало

Тем не менее, полученные результаты хороший задел для дальнейших исследований вирусологов, которые хотят понять, как работает механизм естественной мутации. Это отличный способ сузить круг потенциальных вирусов-мутантов, сравнимый с размерами вселенной, комментирует Бенхур Ли, микробиолог из Медицинской школы Икана на горе Синай.

Ученый добавил, что прогнозы хороши настолько, насколько хороши данные, на которых обучается модель. Также следует иметь в виду, что модель ИИ упускает некоторые нюансы, потому что свойство ускользания далеко не всегда является следствием мутации. ВИЧ тому доказательство. Иногда последовательность этого вируса не меняется, и его белки даже распознаются антителами, но они хорошо защищены полисахаридом, называемым гликаном.

Бенхур Ли отметил, что в первую очередь предсказания ИИ помогают исследователям подтверждать уже существующие знания. Так, модель правильно идентифицировала две части спайкового белка SARS-CoV-2, которые, как было выяснено ранее, более подвержены к мутациям, и участок последовательности вируса, который стабилен, а значит, является хорошей мишенью для антител.

К каким еще открытиям приведут прогнозы модели ИИ, покажет время. Пока ученые возлагают на нее особые надежды в части выявления так называемых комбинативных мутаций, которые включают в себя множество изменений, наложенных друг на друга.

Следующий шаг, который совершат сотрудники Брайсона, будет состоять в создании в лаборатории некоторых из прогнозируемых мутантов SARS-CoV-2 и наблюдение за их откликом на антитела, взятые у переболевших и вакцинированных людей. По словам Брайсона, они также протестируют несколько последовательностей, собранных при попытках секвенирования образцов вируса от пациентов с Covid-19, которые, по мнению модели, более склонны к ускользанию.

Ученые также хотят проверить, применима ли их аналогия в других ситуациях. Может ли аналогичная модель предсказать, станет ли иммунная система нетерпимой к определенному лечению онкологии или могут ли раковые клетки мутировать и перестать отзываться на лечение? Получив достаточное количество данных, сотрудники лаборатории Брайсона хотят проверить и это.